Faglig veileder for utredning og behandling av HEPATITT B hos voksne

Pegylert interferon er et behandlingsalternativ som kan vurderes hos motiverte pasienter med høyest sannsynlighet for respons, primært unge HBeAg positive pasienter med genotype A og B og forhøyet ALAT. Pegylert interferon frarådes ved etablert cirrhose og er absolutt kontraindisert ved dekompensert leversykdom.

Interferonbehandling er en tidsbegrenset behandling som gir høyere serokonversjonsrate sammenliknet med nukleosid/nukleotid-analoger. Behandlings-effekten er imidlertid moderat, og med bakgrunn i bivirkningsprofil vil nukleosid/nukleotid-analoger være førstevalg hos de aller fleste pasienter. Interferonbehandling vil imidlertid kunne vurderes hos motiverte pasienter med størst sannsynlighet for respons, primært unge HBeAg positive pasienter med genotype A (og B).

Sannsynligheten for vellykket behandling av HBeAg-positive pasienter er avhengig av flere parametre: Pre-behandlingsstart HBV DNA <108 IU/ml, ALAT >2x øvre referansegrense, histologisk inflammasjon Metavir ≥A2 og kvinnelig kjønn øker sannsynligheten for behandlingsrespons. Genotype A har best og genotype D dårligst behandlingsrespons.

For HBeAg negative pasienter har man mindre kunnskap om prediktorer for vellykket behandling, men også her er lav HBV DNA, høy ALAT, yngre alder, kvinnelig kjønn og genotype faktorer som øker sannsynlighet for respons.
Behandlingen gjennomføres med pegylert interferron-α2a 180 µg/uke over 48 uker.

Monitorering under behandling bør inkludere:

• Hb, TPK, LPK inkl. nøytrofile samt ALAT hver 4. uke.
• TSH hver 3. måned frem til 3 måneder etter gjennomført behandling
• HBV DNA og HBsAg kvantitering etter 12, 24 og 48 uker.
• HBeAg/anti-HBe uke 12, 24 og 48 samt 6 og 12 måneder etter behandling for initalt HBeAg positive.

Effekt av behandling bør vurderes etter uke 12 og 24 og bør avsluttes ved manglende respons. Følgende stoppregler kan brukes for HBeAg positive pasienter:

• Behandling avsluttes etter 12 uker dersom:
  • HBsAg kvantitering >20 000 IU/ml ved genotypene B/C
  • Manglende fall i HBsAg-kvantitering etter behandlingsstart for genotypene A/D.
• Behandling avsluttes etter 24 uker for alle dersom HBsAg >20 000 IU/ml.

Behandlingstiden kan avsluttes før uke 48 dersom pasienten oppnår HBe-serokonversjon.

Pasienter bør følges med kontroller etter avsluttet behandling, initalt hver 3. måned, med tanke på relaps.

PegIFN kan utløse leverdekompensering og er bør ikke brukes ved cirrhose, graviditet, ukontrollert autoimmun sykdom, benmargssykdom og psykiatrisk sykdom.

Nukleosid/nukleotid-analoger foretrekkes fremfor pegylert interferon hos de fleste, og midler med høy barriere mot resistens (tenofovir eller entekavir) skal benyttes. Behandlingen er i utgangspunktet livslang, men behandlingsavbrudd kan vurderes i visse situasjoner.

Tenofovir disoproxil fumarat (TDF), tenofovir alafenamid (TAF) og entekavir er potente antivirale midler. De tolereres godt, har høy barriere mot resistens og er de nukleosid/nukleotid-analogene som skal benyttes. De eldre midlene (lamivudin, adefovir, telbivudine) gir rask resistensutvikling og skal ikke benyttes.

Kontroll av kreatinin/GFR, fosfat, urinstix og urin albumin/kreatinin-ratio anbefales før behandling og deretter årlig. HBV DNA bør monitoreres hver 3. måned i den første tiden etter oppstart av behandlingen, men sjeldnere når full virussuppresjon og god etterlevelse er bekreftet. HBsAg kontrolleres årlig, mens HBeAg/anti-HBe bør sjekkes halvårlig hos HBeAg positive pasienter.

Primær non-respons eller stigende virusmengde under behandling skyldes nesten alltid dårlig etterlevelse. Resistens er meget sjelden: 0% for TDF og 1,2% for entekavir etter 5 års behandling.

TAF har likeverdig antiviral effekt som TDF, og antagelig marginalt færre langtids-bivirkninger (nyretoksitet og osteopeni), men den kliniske relevansen av disse mulige langtidsbivirkningene er uviss.

Behandlingstiden for nukleosid/nukleotid-analoger er udefinert, og pasient og lege bør være forberedt på livslang behandling.

I visse situasjoner kan man vurdere å stoppe behandlingen hos immunkompetente pasienter:

Tap av HBsAg med eller uten serokonversjon til anti-HBs: behandlingsmålet er nådd, og det er trygt å stoppe. Kontroll av ASAT/ALAT og HBsAg anbefales etter 1, 2, 3, 6 og 12 mnd. siden sero-reversjon forekommer. Hvis HBsAg er negativ etter 12 mnd., trengs ingen videre oppfølging.

HBeAg positiv hepatitt med serokonversjon til HBeAg negativ infeksjon. Hos pasienter som aldri har hatt tegn til avansert fibrose (F3) eller cirrhose (F4) kan man vurdere å seponere tenofovir eller entekavir etter 12 mnd. konsolidering. Opp mot halvparten vil få tilbakefall med virusstigning over 2000 IU/ml og av og til sero-reversjon til HBeAg. Blodprøver (ASAT, ALAT, HBV DNA, HBeAg) må derfor følges regelmessig (1, 2, 3, 6, 9 og 12 mnd). Re-start av behandling vurderes etter vanlige kriterier som hos behandlingsnaive. Kvantitativ HBsAg <300 IU/ml og alder <50 år ved HBeAg serokonversjon predikerer varig remisjon.

HbeAg negativ hepatitt med langvarig virussuppresjon: Hos pasienter som aldri har hatt tegn til avansert fibrose (F3) eller cirrhose (F4), kan man vurdere å seponere tenofovir eller entekavir dersom HBV DNA har vært fullt supprimert i minst 2 år. Stopp av antiviral behandling kan fremskynde HBsAg-tap, og sannsynligheten for dette er størst hos de med lav kvantitativ HBsAg (<100 IU/ml). Etter stopp av NA-behandling vil de aller fleste få stigning i HBV DNA, og en betydelig andel vil få klinisk tilbakefall med ALAT-flare. Blodprøver (ASAT, ALAT, HBV DNA) må derfor følges regelmessig (1, 2, 3, 6, 9 og 12 mnd., deretter hver 3.-6. mnd). Re-start av behandling vurderes etter vanlige kriterier som hos behandlingsnaive i påvente av studier som kan belyse dette.

Pasienter med alvorlig leversvikt som følge av akutt HBV-infeksjon eller reaktivering anbefales behandlet med nukleosid/nukleotid-analoger.

Mer enn 95 % av voksne med akutt HBV blir spontant friske. En liten andel (<0,5 %) utvikler alvorlig leversvikt (definisjon: INR >1,5), eventuelt i tillegg et protrahert forløp med ikterus, encephalopati og ascites. Kohortstudier tyder på at tidlig behandling med NA kan hindre utvikling av fulminant leversvikt. Behandling sent i forløpet ser ut til å være lite effektivt.

Alle med alvorlig leversvikt som følge av akutt HBV-infeksjon eller reaktivering anbefales behandlet med nukleosid/nukleotid-analog.

Entekavir, TDF eller TAF synes å være like effektive og like sikre.

Behandling av barn med pegylert interferon

PegIFN kan gis til barn over 3 år med HBeAg positiv hepatitt dersom det ikke foreligger kontraindikasjoner. Behandlingen gjennomføres med PEG-INF alfa 2a 180 µg/1,73 m2/uke subkutant i 48 uker.

Hos de fleste vil nukleosid/nukleotid-analoger være å foretrekke framfor pegIFN. Fordelene med pegIFN fremfor nukleosid/nukleotid-analoger er at behandlings-tiden er definert, det er mulig å oppnå HBe-serokonversjon og det er ingen risiko for resistensutvikling. Behandlingen er assosiert med hyppige bivirkninger som f.eks. artralgier, myalgier, irritabilitet, hodepine, svimmelhet, svekket konsentrasjonsevne og veksthemming.

PegIFN har moderat effekt. Av 111 behandlede barn oppnådde 25,7% tap av HBeAg, 8,9 % tap av HBsAg, 28,7 % hadde HBV DNA < 2000 IU/mL og 51,5 % normalisering av ALAT 24 uker etter avsluttet behandling. Positiv respons på behandling defineres som tap av HBeAg og ikke påvisbart virus. Etter avsluttet behandling må man følge opp i minimum 12 måneder da serokonverteringen kan være forsinket.

Behandling av barn med nukleosid/nukleotid-analoger

Tenofovir disoproxil fumarat (TDF), tenofovir alafenamid (TAF) og entekavir er potente antivirale midler som også er godkjent til barn. Behandlingen har lite bivirkninger og høy barriere mot resistens, men man oppnår sjeldent tap av HBeAg og behandlingen er derfor ofte livsvarig. TDF kan gi redusert bentetthet og nyresvikt slik at det anbefales kontroll av kreatinin/GRF, fosfat og urin albumin/kreatinin ratio før oppstart av behandling og deretter årlig.

• TDF og TAF er begge godkjent fra > 12 års alder eller >35 kg,
  • Dosering: Tablett Tenofovir disoproxil (TDA): 245 mg x 1;
  • Tablett Tenofovir alfenamide (TAF): 25 mg x 1
• Entekavir er godkjent fra 2 års alder og gis per oralt 1 gang daglig:
  • 2 år mikstur 0,05 mg/ml: 0,015 mg/kg
  • >12 år, tabletter 0,5 mg, 1 tablett daglig

Oppfølging på behandling: Kontroll av blodprøver hver 3. måned det første året på behandling, deretter hver 6. mnd.: ASAT, ALAT, HBV DNA, elektrolytter, urea, kreatinin. HBs- og HBeAg årlig. Varigheten av behandlingen er ikke endelig definert, men kan seponeres 12 mnd etter eventuell HBeAg serokonvertering og oppnådd HBV DNA negativitet. Enkelte vil foretrekke å behandle til HBsAg negativitet, spesielt dersom det var påvist alvorlig fibrose før oppstart av behandling.

Etter seponering av behandling anbefales oppfølging hver 3. måned i minst 1 år for å fange opp eventuelt residiv av viremi, stigning i ALAT og klinisk dekompensering. Målet for behandlingen er serokonvertering til anti-HBe, dette reduserer graden av smittsomhet og sannsynligvis også risikoen for utvikling av cirrhose og HCC.

Barn født av HBsAg positive mødre skal ha hepatitt B immunglobulin og vaksine innen 24 timer etter fødsel, ved 4 uker og ved hhv 3, 5 og 12 måneders alder.

Hepatitt B immunglobulin og vaksine gis til barnet innen 24 timer etter fødsel. Vaksine gjentas etter 4 uker. Barnet skal ha seksvalent vaksine inkludert hepatitt B ved 3, 5 og 12 mnd alder, dette er en del av barnevaksinasjonsprogrammet. Det tas anti HBs, anti-HBc og HBsAg i regi av fastlege/helsestasjon 1-3 mnd etter siste vaksinedose.

Tabell 8. Tolkning av  hepatitt B serologi hos barn.

• HBsAg og/eller anti-HBcore positiv: barnet er smittet
• Anti-HBcore negativ/HBsAg negativ/Anti-HBs >10 IU/l: barnet er ikke smittet og vaksineringen vellykket.
• Anti-HBcore negativ/HBsAg negativ/Anti-HBs < 10 IU/l. Vaksineringen er ikke vellykket, og det er indikasjon for 3 nye vaksinedoser.